救命無(wú)數(shù)的胰島素，原來(lái)是這樣被發(fā)現(xiàn)的！
糖尿病是一種古老的疾病
公元前1550年，古埃及人書(shū)寫(xiě)在紙莎草上的文獻(xiàn)上面，記載著一種多飲多尿的疾病。這是考古學(xué)上可追溯的最早關(guān)于糖尿病的文字記錄。
古代中醫(yī)把糖尿病稱為“消渴病”，因?yàn)椴∪擞卸嗍扯囡嫸嗄蚝腕w重消減的癥狀，仿佛是饑渴所致。公元前400年，中國(guó)的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“消渴”病的記載。
兩千多年前，希臘醫(yī)生亞的阿勒特奧斯描述了“排泄多且甜的尿液”的這種疾病。
1675年，英格蘭人托馬斯·威利斯和當(dāng)時(shí)英國(guó)著名的醫(yī)生約翰發(fā)表論文，并在論文中首次使用了一個(gè)拉丁文詞匯Mellitus，意為極甜。除此之外，他們還把Mellitus和阿瑞蒂烏斯在形容這種病時(shí)所使用過(guò)的Diabetes結(jié)合在了一起。
就這樣，一個(gè)古老的疾病被賦予了新的命名，它的專有名詞被叫做Diabetes Mellitus，也就是糖尿病。
1776年，英格蘭醫(yī)生Matthew Dobson進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的血清竟然如同尿液一樣含有糖分。這是一個(gè)令人振奮的發(fā)現(xiàn)，表明糖尿病是一種全身性慢性病變。
在亞洲，40歲以上的人群，10人中就有一人患有糖尿病。著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布的最新的調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病在中國(guó)的發(fā)病率達(dá)到9.7%?，F(xiàn)今，在全世界有超過(guò)3億糖尿病患者。
在這段關(guān)于胰島素的歷史里講述的不止是人類文明永不會(huì)停歇的智慧探索和社會(huì)進(jìn)步，更詮釋著人生的執(zhí)著與成功；忠誠(chéng)與無(wú)私以及命運(yùn)的波瀾無(wú)常。
醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)糖尿病與胰腺之間的聯(lián)系
1889年，兩個(gè)德國(guó)科學(xué)家胡思·梅林和奧斯加·明科夫斯基，為了研究人體胰腺的消化功能，將一只狗的胰腺切除掉。其間，實(shí)驗(yàn)管理員發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)場(chǎng)上一灘狗尿布滿了蒼蠅，而旁邊的一灘狗尿卻一只蒼蠅也沒(méi)有。
敏銳的科學(xué)思維使他們意識(shí)到這兩灘尿的成分一定不同。經(jīng)過(guò)成分分析，得知是那條被切去胰腺的狗患了糖尿病。基于這個(gè)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，他們把胰腺鎖定為導(dǎo)致糖尿病的一級(jí)嫌疑犯。梅林和明科夫斯基將其發(fā)現(xiàn)寫(xiě)成論文，發(fā)表在一本醫(yī)學(xué)雜志上，引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。
1910年，英國(guó)生理學(xué)家Edward Albert Sharpey-Schafer（1850~1935）經(jīng)過(guò)研究，提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常狀態(tài)下分泌的一種物質(zhì)所導(dǎo)致。 不少科學(xué)家對(duì)胰腺的功能展開(kāi)了新的研究。有人將胰島磨碎，然后給狗注射的觀察是否有降糖效果，結(jié)果都不成功。
1909年，比利時(shí)醫(yī)學(xué)專家Jee Meyer做出了大量的實(shí)驗(yàn)，上百條實(shí)驗(yàn)狗被切除了胰島。他不止觀察和監(jiān)測(cè)這些被切除了胰島的狗的血糖和尿，也仔細(xì)的分析了胰島本身所分泌的物質(zhì)，他把這種由胰島分泌出來(lái)能夠降低血糖的物質(zhì)命名為“胰島素”。
那么，胰島素是什么東西呢?可不可以提取出來(lái)呢?在二十世紀(jì)之前，人類對(duì)糖尿病完全束手無(wú)策。在1914年關(guān)于糖尿病的文獻(xiàn)上有這樣的描述：“醫(yī)院里滿是糖尿病人，許多是兒童，他們會(huì)慢慢死去。當(dāng)時(shí)的療法就是將他們送進(jìn)醫(yī)院，注射一些生理鹽水?！敝钡?921年，醫(yī)生們還在用饑餓療法來(lái)延長(zhǎng)糖尿病人的生命。
外科醫(yī)生班廷
費(fèi)德里克?格蘭特?班廷（Frederick Banting，1891~1941），出生于加拿大安大略阿列斯頓一個(gè)小農(nóng)莊里。他是兄弟姊妹五人中最小的一個(gè)。當(dāng)他懂事以后，得知母親因生他而留下病根，內(nèi)心非常內(nèi)疚。
從當(dāng)?shù)氐?/span>中學(xué)畢業(yè)后，班廷告別母親，進(jìn)入多倫多大學(xué)神學(xué)院。一年級(jí)結(jié)束時(shí)，他卻得到了母親逝世的噩耗。悲痛中的他領(lǐng)悟到：治病救人得靠醫(yī)學(xué)。于是第二學(xué)期開(kāi)學(xué)時(shí)，他就到醫(yī)學(xué)院改學(xué)醫(yī)學(xué)。在醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)時(shí)，解剖學(xué)吸引了他。到臨床實(shí)習(xí)那年，他已下定決心當(dāng)一名矯形外科醫(yī)生。
1916年，班廷從多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，這時(shí)第一次世界大戰(zhàn)已在進(jìn)行中，前線急需醫(yī)務(wù)人員。同年12月，班廷應(yīng)征入伍，在加拿大陸軍醫(yī)療隊(duì)任上尉。班亭參加完世界大戰(zhàn)后，找不到像樣的工作，只能在一個(gè)小鎮(zhèn)上開(kāi)了一家診所，同時(shí)在一家醫(yī)學(xué)院兼課勉強(qiáng)度日。
班廷提取了胰島素
1920年，班廷在備課時(shí)看到一份病例報(bào)告，發(fā)現(xiàn)一個(gè)病人因?yàn)橐扰K導(dǎo)管被結(jié)石堵塞，分泌消化酶的消化腺萎縮，但胰島細(xì)胞依然存活良好。班廷感到大受啟發(fā)，如果手術(shù)結(jié)扎動(dòng)物導(dǎo)管，等到消化腺萎縮豈不是就可以提取具有活性的胰島素了！
班廷想到母校——多倫多大學(xué)，那里的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備先進(jìn)、試劑齊全。于是，便去找他的老師麥克里奧德（Macleod）教授。麥克里奧德是蘇格蘭人，在英國(guó)、德國(guó)及美國(guó)各地都有過(guò)完整的研究資歷，專長(zhǎng)在碳水化合物代謝生理。
他聽(tīng)完班亭的要求后，擺了擺手，婉言拒絕了。他想這是世界醫(yī)學(xué)界的難題，一個(gè)小鎮(zhèn)的醫(yī)生豈能解決它？班亭只好狼狽地打道回府。但他并沒(méi)有灰心。
1921年，班廷又跑到多倫多大學(xué)。這一次，麥克里奧德教授同意在自己外出講學(xué)的八周時(shí)間里讓班廷使用實(shí)驗(yàn)室，并為他提供了10條狗和兩個(gè)學(xué)生助手。歷史因此創(chuàng)造。因?yàn)榘嗤ぶ恍枰粋€(gè)助手，所以學(xué)生查爾斯?貝斯特通過(guò)擲硬幣幸運(yùn)地留下來(lái)。
1921年5月，班廷和貝斯特開(kāi)始了實(shí)驗(yàn)。班廷為了使胰腺外分泌部停止分泌酶類，他把胰腺里的胰管結(jié)扎掉，然后再提取胰島的分泌物。兩個(gè)月過(guò)去了，進(jìn)展甚微。班廷重新審查了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案和操作方法，發(fā)現(xiàn)了失敗的原因：胰腺里的胰管結(jié)扎不緊，造成胰腺外分泌部仍在分泌酶，從而影響了提取工作。
1921年7月27日，班廷重新又做了一次實(shí)驗(yàn)。他們結(jié)扎了狗的胰管，待7周后，這些狗的胰腺都萎縮了，并且失去了消化器官的功能，然而胰島在外觀上仍是完好的。到了8月，實(shí)驗(yàn)終于初見(jiàn)成效。他們?cè)?0只糖尿病狗身上，共注射了75次提取液，收到了降低血糖和尿糖的效果。當(dāng)停止注射時(shí)，糖尿病癥狀就很快出現(xiàn)。
接下來(lái)重復(fù)實(shí)驗(yàn)的時(shí)候已經(jīng)沒(méi)有狗可用了，班廷想到了屠宰場(chǎng)，兩人買回9只牛胰臟。兩個(gè)人突然想到，可以直接用酸化酒精處理破壞胰臟的消化酶，防止胰島素降解。實(shí)驗(yàn)證明，方法可行，兩個(gè)不信邪的年輕人也開(kāi)始慨嘆這么簡(jiǎn)單的事情為什么之前想不到。班廷用牛做了同樣的實(shí)驗(yàn)，也取得相同的結(jié)果。這意味著胰島分泌物已確實(shí)提取到了。這使班廷和貝斯特興奮不已。
我們知道，胰腺里除了有胰島素外，還有很多蛋白酶，其他人提取的時(shí)候蛋白酶把胰島素給分解了，而班亭結(jié)扎胰管導(dǎo)致外分泌腺的失活，不能分泌消化酶，最后得到了未被消化的胰島素。
麥克里奧德教授講學(xué)回來(lái)后，當(dāng)看到班亭重新一次演示性的實(shí)驗(yàn)后，他不再猶豫了，調(diào)動(dòng)全部資源推進(jìn)胰島素的研究，并請(qǐng)生物化學(xué)家克里普進(jìn)一步純化了牛胰島素。他們終于提得較純的胰島素。
現(xiàn)在的問(wèn)題是，這種動(dòng)物身上提取出來(lái)的胰島素能否用在人的身上呢？班廷決定先在自己身上注射，但貝斯特認(rèn)為應(yīng)當(dāng)由他來(lái)冒險(xiǎn)，理由是“你的技術(shù)更熟練，更應(yīng)該受到保護(hù)的是你?！卑嗤?dāng)然不同意。兩人爭(zhēng)論不休，最后班廷表示再考慮一天，兩人相約第二天再做決定。
當(dāng)天晚上，兩人不約而同地各自偷偷在自己身上注射了牛胰島素，完成了人體實(shí)驗(yàn)，確定牛胰島素應(yīng)用在人體是安全的，這種無(wú)私和無(wú)畏也終將帶給他們好運(yùn)。
第一例接受胰島素治療的患者
1922年，在多倫多大學(xué)醫(yī)院里一位叫叫蘭納德·湯姆森的孩子正在接受饑餓療法，體重已經(jīng)剩下不到30公斤，估計(jì)幾個(gè)星期后就會(huì)死去。1922年1月11日，醫(yī)生給蘭納德注入了班廷團(tuán)隊(duì)提取的胰島素。半個(gè)小時(shí)后，男孩的血糖值就下降了25%。
12天以后，醫(yī)生開(kāi)始給他連續(xù)注射，蘭納德的血糖指標(biāo)下降了75%，尿糖近乎完全消失，精神、體力明顯恢復(fù)。之后，醫(yī)生們又在幾個(gè)成年糖尿病人身上進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，也獲得了驚人的效果。胰島素對(duì)糖尿病的療效，已經(jīng)確鑿無(wú)疑了。
胰島素的提取，給成千上萬(wàn)單純性缺乏胰島素的病人帶來(lái)了福音。只要按時(shí)按量注射胰島素，盡管不能治愈糖尿病，但可以大大緩解糖尿病的癥狀，不僅能延長(zhǎng)患者生命，而且能極大地改善生活質(zhì)量。
大量制造胰島素
當(dāng)時(shí)獲得胰島素的方法就是從屠宰場(chǎng)拿到冷凍的牛和豬的胰臟，再?gòu)哪コ煞鄣囊扰K中提純胰島素，這只能滿足很少一部分病人的需求?，F(xiàn)在，如何大量制造胰島素是擺在班廷面前的一個(gè)難題。
在胰島素的產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中，美國(guó)禮來(lái)公司參與進(jìn)來(lái)。1923年2月，禮來(lái)公司和美國(guó)多倫多大學(xué)合作生產(chǎn)的胰島素剛能批量生產(chǎn)，開(kāi)始供應(yīng)北美醫(yī)療市場(chǎng)。
當(dāng)班廷發(fā)現(xiàn)胰島素的消息轟動(dòng)世界的時(shí)候，一對(duì)丹麥夫婦正在美國(guó)度假。克羅格因是哥本哈根大學(xué)的一位教授，曾獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他的妻子瑪麗是一名醫(yī)生，也是一名糖尿病患者。憑著職業(yè)的敏感，他們意識(shí)到這個(gè)將會(huì)改變成千上萬(wàn)糖尿病患者命運(yùn)的發(fā)現(xiàn)也將改變他們的生活。
經(jīng)過(guò)談判，最終，他們獲得了在丹麥生產(chǎn)胰島素的許可權(quán)。回到丹麥后，克羅格因夫婦創(chuàng)辦了一家公司，專門從事胰島素的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，這就是現(xiàn)今全球最大的胰島素制造商諾和諾德公司的前身。
1936年，Hans istian Hagedorn發(fā)現(xiàn)魚(yú)精蛋白可以起到延緩胰島素釋放的作用，中性魚(yú)精蛋白胰島素隨后在1946年上市，并以他的名字命名：Neutral Protamine Hagedorn，簡(jiǎn)稱NPH。
班廷時(shí)代的胰島素現(xiàn)在看來(lái)只是粗制品。班廷和麥克勞德獲獎(jiǎng)二十多年之后的1955年，英國(guó)的圣格確定了胰島素的結(jié)構(gòu)，并完成了胰島素的純化工作，他也因此獲得1958年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
1965年我國(guó)科學(xué)家完成了牛結(jié)晶胰島素的合成，這是世界上第一次人工合成多肽類生物活性物質(zhì)。只就該成果的意義來(lái)說(shuō)能獲得諾貝爾獎(jiǎng)，但諾貝爾獎(jiǎng)對(duì)同一成果獲獎(jiǎng)人數(shù)有要求。在那個(gè)強(qiáng)調(diào)集體主義的時(shí)代，不能為了沽名釣譽(yù)而把這個(gè)成果算作其中少數(shù)人，最終中國(guó)失去了獲得諾貝爾獎(jiǎng)的機(jī)會(huì)。
八十余年來(lái)，胰島素的劑型不斷推陳出現(xiàn)，目前已發(fā)展為速效、短效、中效、長(zhǎng)效和預(yù)混胰島素等多種劑型。從不同濃度到牛，豬、重組人胰島素等不同來(lái)源；從結(jié)晶胰島素、純化胰島素、人工合成胰島素等不同純度到皮下注射，胰島素筆，胰島素泵以及口服、經(jīng)鼻、經(jīng)眼、經(jīng)直腸、經(jīng)皮膚等無(wú)創(chuàng)途徑。
班廷和麥克里奧德獲得醫(yī)學(xué)和生理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)
1923年班廷和麥克里奧德獲得醫(yī)學(xué)和生理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)，這是加拿大人首次獲得諾貝爾獎(jiǎng)。當(dāng)時(shí)，班廷準(zhǔn)備放棄諾貝爾獎(jiǎng)，因?yàn)楠?jiǎng)金沒(méi)給貝斯特。經(jīng)過(guò)勸說(shuō)，當(dāng)時(shí)32歲的班廷接受了獎(jiǎng)金，當(dāng)他接受了獎(jiǎng)金以后，分給貝斯特一半。
麥克里奧德一看也不好意思了，自己分了一半獎(jiǎng)金給生物化學(xué)家詹姆斯-克林普。到目前為止，班廷仍是最年輕的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者（按獲獎(jiǎng)年齡計(jì)）。
為了緬懷班亭的功績(jī)，1991年世界衛(wèi)生組織（WHO）和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）決定把他的生日——11月14日作為世界防治糖尿病日，號(hào)召世界各國(guó)在這一天廣泛開(kāi)展糖尿病宣傳、教育和防治工作，以推動(dòng)國(guó)際糖尿病防治事業(yè)的開(kāi)展。
我國(guó)第一例接受胰島素治療的病例
1923年胰島素作為商品上市，據(jù)粗略統(tǒng)計(jì)，當(dāng)年有近8000名醫(yī)師對(duì)25000多名糖尿病患者使用了該藥。
我國(guó)第一例接受胰島素治療的病例是在1923年7月，北京協(xié)和醫(yī)院。這份病歷的病案號(hào)是5524。在病歷首頁(yè)的出院情況部分，赫然寫(xiě)著：This is the first case of diabetes ever treated with insulin in this hospital!(這是我院第一例用胰島紊治療的糖尿病患者!)
這是1例同時(shí)出現(xiàn)多種合并癥的糖尿病患者?；颊邽?1歲男性商人，于1923年7月16日人院，入院記錄的主訴是“口渴、多尿約4年”。
1923年7月17日的病程是這樣記錄的：“空腹血糖為334 mg/dl(18.5 mmol/L)。在11 AM，午餐前半小時(shí)注入2 U胰島素……”。在傍晚再次注射4 u胰島紊后．7月18日空腹血糖已降至154 mg/dl(8.5 retool/L)．19日空腹m糖也維持于140 mg/m(7.8 mmol/L)。
在血糖得到控制后，患者先后接受了兩次手術(shù)，拇指指骨膿腫切開(kāi)引流術(shù)和足趾切除術(shù)，成功保住了生命，并于9月13日出院?？紤]到胰島素上市不久，當(dāng)時(shí)中美之間的運(yùn)輸主要靠海運(yùn)，常需要3個(gè)月時(shí)間，因此北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)生可謂是緊跟國(guó)際潮流。
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